皮肤恶性淋巴瘤的分类

复旦大学附属华山医院皮肤科陈明华

皮肤恶性淋巴瘤（CML）是以皮肤损害为初发或突出表现的恶性淋巴组织增生性疾病，其中以皮肤T淋巴细胞增生为主的CML称为CTCL，而以皮肤B淋巴细胞增生为主的CML则称之为CBCL。 原发性皮肤淋巴瘤是指诊断CTCL和CBCL时没有皮肤以外其它部位淋巴瘤的证据，反之，继发性皮肤淋巴瘤则以其它部位的淋巴瘤为首发症状，后累及皮肤。

皮肤是仅次于胃肠道淋巴瘤的非霍奇金淋巴瘤，估计每年的发病率约1/10万。
分类的意义：原发性皮肤淋巴瘤与继发性皮肤淋巴瘤的相同亚型在组织形态学上很相似，但在生物学行为、临床过程和预后方面存在很大的差别。分类对采取不同措施治疗CML极为重要（如原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤、原发性皮肤边缘区B细胞淋巴瘤，其病程和预后均较继发性好）。
皮肤淋巴瘤分类主要有以下几种为代表：Kiel分类（1988年修订）、修正欧美淋巴瘤分类REAL（1994年）、荷兰皮肤淋巴瘤工作组（DCLWG）提出欧洲癌症研究和治疗小组分类（EORTC 1997年）、WHO分类建议（2001年）以及WHO-EORTC分类（2005年）。

EORTC和WHO两种淋巴瘤分类系统在部分CTCL和CBCL的定义和所用术语方面存在差异。

在 CTCL中，除蕈样肉芽肿、sézary综合症和一组原发性皮肤CD30+的淋巴增殖性疾患外，其它CTCL占的比例很小（不到10%），又具有异源性，因此对它们的分类很困难。从临床看这些CTCL大多数具有侵袭性，需要系统性化疗。在EORTC分类中，这些淋巴瘤被分为原发性皮肤CD30-大T细胞淋巴瘤和皮肤原发性多形性小/中细胞淋巴瘤两大类。这两类的区别在于大的肿瘤性T细胞数量是否超过30%，且它们的预后存在显著性差异。随着研究的进展，发现预后较好这组淋巴瘤仅限于病变局限的CD4+多形性小/中T细胞淋巴瘤，而CD8+的T细胞淋巴瘤则与此相反。另外，CD30-大细胞CTCL也具有明显异源性，如皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤（SPTL）、鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤、母细胞性NK细胞淋巴瘤、侵袭性嗜表皮CD8+CTCL和皮肤γ/δ T细胞淋巴瘤等。在WHO分类中，SPTL、鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤和母细胞NK细胞淋巴瘤被分别列为独立疾病，而其它几种均归入了非特殊类型的外周T细胞淋巴瘤。

在CBCL方面，EORTC分类中的皮肤原发性滤泡中心细胞淋巴瘤（PCFCCL）与腿部皮肤原发性大B细胞淋巴瘤（PCLBCL-leg）是争论的焦点。PCFCCL是指在形态学上由滤泡中心细胞组成的淋巴瘤，但是，肿瘤一般都以大B细胞为主，很少以典型的中心母细胞和免疫母细胞为主。与结内滤泡性淋巴瘤相反，PCFCCL一般不表达bcl-2，与t（14，18）染色体异位也无特殊关系。在临床上，大多数病人表现为头和躯干局限性皮肤病变，对放疗很敏感，预后好。在EORTC分类中PCLBCL-leg是PCFCCL的亚型，与伴有弥漫大B细胞的PCFCCL相比，PCLBCL-leg好发于老年人，复发率较高，预后更差。形态学上它以中心母细胞或免疫母细胞为主而不是大中心细胞为主，并且常表达bcl-2。

WHO分类把伴有部分滤泡结构的PCFCCL划分成滤泡性淋巴瘤的变异型，定为皮肤滤泡中心淋巴瘤，而以弥漫性生长，大中心细胞或中心母细胞为主的病例一般定为弥漫大B细胞淋巴瘤。PCFCCL实际上是一组疾病谱系，包括滤泡性、滤泡和弥漫混合性、弥漫性生长方式的病例，细胞构成从以小中心细胞为主到以大中心细胞为主，并混杂有数量不等的中心母细胞和免疫母细胞。PCFCCL和PCLBCL-leg是两组不同的CBCL。近来的研究显示具有相似组织学（中心母细胞和免疫母细胞为主或成片）、免疫表型（bcl-2+）和预后的病例也可以出现在腿部以外的其它部位。
为了减少差异，2003年9月和2004年1月分别召开了两个分类系统的协调会，2005年来自欧洲和美国的血液病理学和皮肤病学专家共同确定了统一的新分类，称为“WHO-EORTC 皮肤淋巴瘤分类”。具体分类如下（原文参见Blood, Vol 105, No.10,2005,p3768-3785）：
皮肤T和NK细胞淋巴瘤

蕈样肉芽肿
蕈样肉芽肿的变异型和亚型
    向毛囊性蕈样肉芽肿
    派杰特样网状细胞增生症
    肉芽肿性松弛皮肤
sézary综合症
成人T细胞白血病/淋巴瘤
原发性皮肤CD30+淋巴增生性疾病
    原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤
    淋巴瘤样丘疹病
皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤（限定于α/β表型）
结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型
原发性皮肤外周T细胞淋巴瘤，非特殊类型
    原发性皮肤侵袭性嗜表皮CD8+T细胞淋巴瘤（暂定）
    皮肤γ/δ T细胞淋巴瘤（暂定）
    原发性皮肤CD4+多形性小/中T细胞淋巴瘤（暂定）
皮肤B细胞淋巴瘤
原发性皮肤边缘带B细胞淋巴瘤
原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤
原发性皮肤弥漫大B细胞淋巴瘤，腿型
原发性皮肤弥漫大B细胞淋巴瘤，其它类型
    血管内大B细胞淋巴瘤
前驱血源性肿瘤
CD4+/CD56+血源皮肤肿瘤（母细胞性NK细胞淋巴瘤）。
根据新近的资料提示CD4+/CD56+血源皮肤肿瘤起源于浆细胞样树状突细胞前体，本病也称为早期浆细胞样树状突细胞白血病/淋巴瘤。在2008年WHO淋巴瘤分类（第4版）中称之为母细胞性浆细胞样树状突细胞肿瘤（BLASTIC PLASMACYTOID DENDRITIC CELL NEOPLASM）。 另外，2008年的WHO淋巴瘤分类在成熟T/NK细胞淋巴瘤中，增加了“EBV相关的克隆性淋巴组织增殖性疾患（儿童），包括
  －儿童系统性EBV阳性T细胞增殖性疾病（与慢性活动性EBV感染相关）
  －种痘水疱病样淋巴瘤”

尽管如此，部分CTCL的分类仍然很困难。α/β型SPTL、结外NK/T细胞淋巴瘤鼻型和CD4+/CD56+血源皮肤肿瘤现在有了明确的定义。但是，皮肤（和黏膜）γ/δ TCL和侵袭性嗜表皮CD8+CTCL存在重叠。两者在临床表现和预后上的相似性可能反映了γ/δ阳性的正常T细胞和活化CD8+细胞毒性T细胞具有相似的特性。

鉴于一些罕见的CTCL预后非常差，常规化疗一般无效。现在已开始研究不同类型皮肤淋巴瘤的基因和蛋白表达谱。这些研究不仅能有利于认识淋巴瘤发生发展的分子机制，也有利于提供诊断和靶向治疗皮肤淋巴瘤的手段，同时更精确地分类。